3/1:50400
5.4. ОСТАТОЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ
РЕГЛАМЕНТИРОВАНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В
СУБСТАНЦИЯХ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ,
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВАХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ
Международной конференцией по гармонизации технических требований для
регистрации лекарственных средств для использования человеком (ICH) принято
Руководство по остаточным растворителям, которое регламентирует пределы содержания
растворителей, которые могут оставаться в субстанциях для фармацевтического
применения (в действующих веществах), вспомогательных веществах и лекарственных
препаратах после обработки. Настоящее руководство, текст которого приведен ниже, не
распространяется на лекарственные средства, присутствующие на рынке. Тем не менее, в
фармакопее применены те же самые принципы к действующим веществам,
вспомогательным веществам и лекарственным препаратам вне зависимости от того,
описаны или не описаны в частных монографиях. Все субстанции для фармацевтического
применения и лекарственные препараты должны быть проверены на содержание
остаточных растворителей в них.
Если предельное содержание остаточных растворителей совпадают с приведенными ниже
значениями, испытание на содержание конкретных остаточных растворителей обычно не
указывается в частной монографии, так как используемые растворители могут отличаться
в зависимости от производителя, а требования данного общего раздела применяются
посредством общей монографии «Субстанции для фармацевтического применения».
Уполномоченный орган должен быть информирован об используемых в процессе
производства растворителях. Такая информация должна быть предоставлена в
регистрационном досье и указана в сертификате.
При использовании растворителей только класса 3, то для контроля их содержания
допускается проведение испытания «Потеря в массе при высушивании», или испытание
на содержание конкретного растворителя. Если для растворителя класса 3 обосновано и
разрешено предельное содержание более 0.5 %, то испытание на содержание растворителя
является обязательным.
При использовании остаточных растворителей классов 1 или 2 (или класса 3 с
содержанием более 0.5 %) применяют по возможности, методику, описанную в общей
монографии 2.4.24. В противном случае следует применять подходящую валидированную
методику.
При количественном определении остаточных растворителей, полученный результат
учитывают при расчете количественного содержания действующего вещества, за
исключением случаев, когда проводят определение потери в массе при высушивании.
ПРИМЕСИ: РУКОВОДСТВО ПО ОСТАТОЧНЫМ РАСТВОРИТЕЛЯМ
(CPMP/ICH/283/95)
1. ВВЕДЕНИЕ
2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РУКОВОДСТВА
3. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ
3.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПО СТЕПЕНИ РИСКА
3.2. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
3.3. СПОСОБЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ
РАСТВОРИТЕЛЕЙ КЛАССА 2
3.4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
3.5. СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТОВ О СОДЕРЖАНИИ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
4. ПРЕДЕЛЬНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
4.1. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОТОРЫХ СЛЕДУЕТ ИЗБЕГАТЬ
4.2. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ СЛЕДУЕТ ОГРАНИЧИТЬ
4.3. МАЛОТОКСИЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ
4.4. РАСТВОРИТЕЛИ, ДЛЯ КОТОРЫХ ОТСУТСТВУЮТ ДОСТОВЕРНЫЕ ДАННЫЕ О
ТОКСИЧНОСТИ
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ПЕРЕЧЕНЬ РАСТВОРИТЕЛЕЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В РУКОВОДСТВО
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ
А2.1: РЕГУЛИРОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕТУЧИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
НА ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ
А2.2: ОСТАТОЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ
ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
1. ВВЕДЕНИЕ
Целью настоящего руководства является рекомендация приемлемых для безопасности
пациентов количеств остаточных растворителей в лекарственных средствах. В
руководстве рекомендуется использование менее токсичных растворителей, и
описываются обоснованные токсикологически предельные содержания некоторых из них.
Остаточные растворители в лекарственных средствах определены в настоящем
руководстве как летучие органические соединения, использующиеся или образующиеся
при производстве субстанции для фармацевтического применения, вспомогательных
веществ или лекарственных препаратов. Органические растворители полностью не
удаляются в применяемом технологическом процессе. Выбор подходящего растворителя
для синтеза активной субстанции может увеличить ее выход или обусловить такие
характеристики, как кристаллическая форма, чистота и растворимость. Поэтому,
растворитель иногда может быть критическим параметром в процессе синтеза. Данное
руководство не распространяется на растворители, используемые в качестве
вспомогательных веществ или относящиеся по составу к сольватам. Однако содержание
растворителей в таких лекарственных средствах должно подлежать контролю
обоснованию.
Ввиду отсутствия терапевтического действия все остаточные растворители должны по
возможности подлежать удалению для соответствия требованиям спецификаций, Правил
надлежащей производственной практики (GMP) или другим требованиям, относящимся к
качеству. Содержание остаточных растворителей в лекарственных средствах не должно
превышать нормы, установленные данными по безопасности. При производстве
субстанции для фармацевтического применения, вспомогательных веществ и
лекарственных препаратов не используют растворителей, имеющих высокую токсичность
(класс 1, таблица 1), если их применение не может быть достаточно обоснованным с
точки зрения оценки «риск-польза». Содержание некоторых менее токсичных
растворителей (класс 2, таблица 2), должно быть ограничено, для защиты пациентов от их
возможного неблагоприятного воздействия. Наиболее целесообразно использование
менее токсичных растворителей (класс 3, таблица 3). Полный перечень растворителей,
включенных в настоящее руководство, представлен в Приложении 1.
Данный перечень не является исчерпывающим, и может пополняться другими
растворителями, используемыми в производстве лекарственных средств. Рекомендуемые
допустимые нормы остаточных растворителей классов 1 и 2, а также классификация
растворителей может изменяться по мере появления новых данных относительно их
безопасности. Обоснование безопасности применения на рынке нового лекарственного
средства, содержащего новый растворитель, отсутствующий в перечне растворителей
(Приложение 1), может строиться на концепциях данной монографии.
2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Область применения настоящего руководства включает остаточные растворители в
субстанциях для фармацевтического применения, вспомогательных веществах и
лекарственных препаратах. Поэтому, если известно, что процессы производства или
очистки осуществляются в присутствии органических растворителей, их содержание
должно контролироваться. Следует определять те растворители, использующиеся или
образующиеся в процессе производства или очистки субстанции для фармацевтического
применения, вспомогательных веществ или лекарственных препаратов. Для определения
содержания остаточных растворителей возможно как проведение испытания
лекарственного препарата, так и использование кумулятивного метода расчета, исходя из
информации об их содержании во входящих ингредиентах, использованных в процессе
производства лекарственного средства. Если результаты полученных расчетов равны или
ниже значений, рекомендуемых данным руководством, определение остаточных
растворителей в лекарственном препарате не требуется. Однако, рассчитанное содержание
выше рекомендуемого, следует установить возможность снижения концентрации
используемого растворителя в производстве лекарственного препарата до допустимого
уровня. Лекарственный препарат также подлежит испытаниям, если растворитель
используется в процессе его производства. Данная монография не относится к
потенциально новым субстанциям для фармацевтического применения, вспомогательным
веществам и лекарственным препаратам, находящимся на стадии клинических испытаний,
в процессе разработки, а также на лекарственные препараты, присутствующие на рынке.
Данное руководство распространяется на все лекарственные формы независимо от
способов их введения. Более высокие концентрации остаточных растворителей могут
быть допустимы лишь в определенных случаях, например, при краткосрочном (30 сут
или менее) или местном применении лекарственного препарата. Обоснование таких
концентраций должно проводиться в каждом конкретном случае. Дополнительную
информацию по остаточным растворителям, представлены в Приложении 2.
3. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
3.1. КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ ПО СТЕПЕНИ РИСКА
Международная программа по химической безопасности (IPCS, International Program on
Chemical Safety) для описания допустимых норм воздействия токсических химических
реагентов использует термин «допустимое суточное потребление» (TDI, tolerable daily
intake). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и другие национальные и
международные организации здравоохранения и институты используют термин
«приемлемое суточное потребление» (ADI, acceptable daily intake). Во избежание
путаницы различных значений величины ADI одной и той же субстанции для
фармацевтического применения в данном руководстве введен новый термин «допустимая
суточная доза» (PDE, permitted daily exposure) как максимально приемлемое суточное
потребление приемлемое потребление остаточного растворителя в лекарственном
препарате.
Остаточные растворители, которым дает оценку данное руководство, перечислены в
Приложении 1 под общими названиями и структурными формулами. Они оценивались по
степени возможного риска для здоровья человека и разделены на три класса:
Класс 1: Растворители, использования которых нужно избегать
К ним относятся органические растворители с доказанной канцерогенностью для
человека, высокой вероятностью ее наличия и опасные для окружающей среды.
Класс 2: Растворители, использование которых нужно ограничивать
К ним относятся органические растворители, обладающие негенотоксичной
канцерогенностью для животных или растворители, которые могут вызвать другие
необратимые эффекты, такие, как нейротоксичность или тератогенность. К данному
классу относятся также растворители, с предполагаемой другой существенной, но
обратимой токсичностью.
Класс 3: Малотоксичные растворители
К ним относятся растворители с низким потенциалом токсичности для человека и не
требующие установления их предельного содержания. Растворители класса 3 имеют
допустимую суточную дозу от 50 мг/сут и более.
3.2. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ДОПУСТИМЫХ НОРМ ВОЗДЕЙСТВИЯ ОСТАТОЧНЫХ
РАСТВОРИТЕЛЕЙ
В Приложении 3 представлен метод для установления допустимой суточной дозы
остаточных растворителей.
3.3. ПОДХОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
КЛАССА 2
Для установления допустимых норм органических растворителей класса 2 могут
использоваться два подхода.
Подход 1: Позволяет использование предельные концентраций в ppm из значения,
которых представлены в таблице 2. Приведенные значения рассчитаны с помощью
уравнения (1) исходя из предположения, что потребление лекарственного средства
составляет 10 г в сутки.
1000
Концентрация (ppm)
ДСД
доза
, (1)
где:
ДСД – допустимая суточная доза, в миллиграммах в сутки, доза – в граммах в
сутки.
Полученные таким образом предельные содержания остаточных растворителей считают
допустимыми для всех субстанций для фармацевтического применения, вспомогательных
веществ и лекарственных препаратов. Поэтому данный подход может быть использован,
если суточная доза неизвестна или не установлена. Если содержание остаточных
растворителей во всех вспомогательных веществах и субстанциях для фармацевтического
применения, которые входят в состав лекарственного препарата, удовлетворяет
допустимым нормам, приведенным в таблице 2, то данные компоненты могут
использоваться в любом соотношении. Если суточная доза лекарственного препарата не
превышает 10 г, дальнейшие расчеты не требуются. Определение предельного содержания
остаточных растворителей в лекарственных препаратах, которые принимаются в дозах,
превышающих 10 г, должно проводиться с использованием Подхода 2.
Подход 2. Нет необходимости, чтобы содержание остаточных растворителей в каждом
компоненте лекарственного препарата соответствовало предельным установленным
нормам, регламентированным с использованием Подхода 1. Определение предельного
содержания остаточного растворителя в лекарственном препарате может проводиться по
формуле (1), используя допустимую суточную дозу (миллиграмм на сутки), приведенную
в таблице 2, и максимальной суточной дозы лекарственного препарата. Такие предельные
содержания остаточных растворителей являются приемлемыми при условии, что доказано
снижение их содержания до минимума.
Данные пределы содержания остаточного растворителя в лекарственном препарате
должны быть вполне реальными для определения их с необходимой аналитической
точностью, а также соответствовать производственным возможностям и обоснованным
изменениям в производственном процессе, отражая при этом современные
производственные стандарты.
Подход 2 предусматривает суммирование количеств остаточных растворителей,
присутствующих в каждом из компонентов лекарственного препарата. Суммарное
содержание растворителя в сутки должно быть меньше указанного значения допустимой
суточной дозы.
Рассмотрим использование Подхода 1 и Подхода 2 для расчета предельного содержания
ацетонитрила в лекарственном препарате. Допустимая суточная доза для ацетонитрила –
4.1 мг/сутки. Таким образом, его предельное содержание с использованием Подхода 1
составляет 410 ppm. Максимальная суточная доза лекарственного препарата составляет
5.0 г. Лекарственный препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав
лекарственного препарата и расчетное предельное содержание ацетонитрила приведены в
таблице:
Компонент
Количество в
составе (г)
Содержание
ацетонитрила (ppm)
Суточное доза
(мг)
Субстанция для
фармацевтического
применения
0.3
800
0.24
Вспомогательное
вещество 1
0.9
400
0.36
Вспомогательное
вещество 2
3.8
800
3.04
Лекарственный
препарат
5.0
728
3.64
Концентрация ацетонитрила во вспомогательном веществе 1 соответствует пределам,
установленным с использованием Подхода 1, но его содержание в субстанции для
фармацевтического применения, вспомогательном веществе и лекарственном препарате
не соответствует данным пределам. Тем не менее, предельное содержание ацетонитрила в
лекарственном препарате, установленное с использованием Подхода 2, не превышает 4.1
мг/сутки и, следовательно, соответствует рекомендациям данного руководства.
Рассмотрим другой пример для ацетонитрила в качестве остаточного растворителя.
Максимальная суточная доза лекарственного препарата в составляет 5.0 г, лекарственный
препарат содержит два вспомогательных вещества. Состав лекарственного препарата и
предельное содержание ацетонитрила в лекарственном препарате приведены в следующей
таблице:
Компонент
Количество в
составе (г)
Содержание
ацетонитрила (ppm)
Суточная доза
(мг)
Субстанция для
фармацевтического
применения
0.3
800
0.24
Вспомогательное
вещество 1
0.9
2000
1.80
Вспомогательное
вещество 2
3.8
800
3.04
Лекарственный
препарат
5.0
1016
5.08
В данном случае суммарное содержание ацетонитрила в лекарственном препарате не
соответствует пределам, рассчитанным с использованием Подхода 1 и Подхода 2.
Производитель может провести испытания лекарственного препарата для определения
возможности снижения предельного содержания ацетонитрила в процессе производства.
Если же содержание ацетонитрила не уменьшается в процессе производства до
допустимой нормы, производитель должен предпринять другие шаги для уменьшения
предельного содержания ацетонитрила в лекарственном препарате. Если все
предпринятые меры не приведут к уменьшению содержания остаточного растворителя в
лекарственном преапарате, в исключительных случаях производитель может подготовить
резюме о предпринятых усилиях, направленных на уменьшение содержания остаточного
растворителя до соответствия требованиям данного руководства, и провести анализ
соотношения «риск-польза» для получения разрешения на использование лекарственного
препарата с завышенным содержанием остаточного растворителя.
3.4. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ
Остаточные растворители, как правило, определяются с использованием
хроматографических методов, в частности газовой хроматографии. Для определения
содержания остаточных растворителей могут использоваться любые подходящие
методики, описанные в фармакопее. При их отсутствии производители должны
самостоятельно выбрать в каждом случае наиболее подходящую валидированную
аналитическую методику. Если в лекарственном препарате присутствуют только
растворители класса 3, допускается применение неспецифических методов контроля,
например, определение потери в массе при высушивании. Валидация методик
определения остаточных растворителей должна соответствовать руководству ICH
«Валидация аналитических методик».
3.5. ИНФОРМАЦИЯ О СОДЕРЖАНИИ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
Для того чтобы соответствовать требованиям данного руководства, производителям
лекарственных препаратов необходима точная информация о содержании остаточных
растворителей во вспомогательных веществах и в субстанциях для фармацевтического
применения. Информация может представляться поставщиками вспомогательных веществ
или субстанции для фармацевтического применения производителям лекарственных
препаратов в одной из следующих вариантах:
– возможно присутствие остаточных растворителей только класса 3. Потеря в массе при
высушивании составляет менее 0.5 %;
– возможно присутствие остаточных растворителей Х, Y…, только класса 2. Содержание
каждого из них не превышает предельных значений, определяемых с помощью Подхода 1
(поставщику следует указать наименование каждого из остаточных растворителей Х, Y…,
класса 2);
– возможно присутствие остаточных растворителей Х, Y…, класса 2 и класса 3.
Содержание каждого из растворителей класса 2 не превышает предельных значений,
определяемых с помощью Подхода 1, а содержание растворителей класса 3 — менее
0.5 %.
Если существует вероятность присутствия растворителей класса 1 в лекарственном
средстве, то должны быть проведены идентификация и количественное определение
каждого из них.
Выражение «Возможное присутствие» относится к растворителям, используемым на
заключительном этапе производства и растоворителям, используемымя на более ранних
стадиях производства и полностью не удаляются при валидации производственного
процесса.
Если присутствуют остаточные растворители класса 2 в количествах, превышающих
предельные значения, определяемые с помощью Подхода 1, а содержание остаточных
растворителей класса 3 превышает 0.5 %, то должны быть проведены идентификация и
количественное определение каждого из них.
3. ПРЕДЕЛЬНЫЕ СОДЕРЖАНИЯ ОСТАТОЧНЫХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ
3.1. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОТОРЫХ СЛЕДУЕТ ИЗБЕГАТЬ
Растворители класса 1 не должны использоваться в производстве субстанции для
фармацевтического применения, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов
вследствие их высокой токсичности и вредного воздействия на окружающую среду.
Однако, если их использование неизбежно для производства лекарственного препарата,
который имеет сильно выраженный терапевтический эффект, их количества должны быть
ограничены в соответствии с таблицей 1 при отсутствии другого обоснования. Включение
1,1,1-трихлорэтана в таблицу 1 обусловлено его высокой опасностью для окружающей
среды. Предельное его содержание составляет 1500 ppm и оно основано на оценке
данных о безопасности.
Таблица 1. – Растворители класса 1 в лекарственных препаратах и субстанциях для
фармацевтического применения (растворители, применения которых следует избегать)
Растворитель
Предельная концентрация
(ppm)
Характеристика
Бензол
2
Канцерогенный
Четыреххлористый углерод
4
Токсичный, опасный для
окружающей среды
1,2-Дихлорэтан
5
Токсичный
1,1-Дихлорэтен
8
Токсичный
1,1,1-Трихлорэтан
1500
Опасный для окружающей
среды
4.2. РАСТВОРИТЕЛИ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КОТОРЫХ СЛЕДУЕТ ОГРАНИЧИВАТЬ
Содержание растворителей, приведенных в таблице 2, должно быть ограничено в
лекарственных средствах в связи с их токсичностью. Данные допустимой суточной дозы
остаточных растворителей даны с точностью до 0.1 мг/сут, а их концентраций – с
точностью до 10 ppm. Указанные значения не отражают необходимую аналитическую
точность определения. Точность должна быть установлена в процессе валидации методик.
Таблица 2. – Растворители класса 2 в лекарственных препаратах и субстанциях для
фармацевтического применения
Растворитель
Допустимая суточная доза
(мг/сут)
Предельная
концентрация (ppm)
Ацетонитрил
4.1
410
Гексан
2.9
290
N,N–Диметилацетамид
10.9
1090
N,N–Диметилформамид
8.8
880
1,2–Диметоксиэтан
1.0
100
1,4–Диоксан
3.8
380
1,2–Дихлорэтен
18.7
1870
Ксилол*
21.7
2170
Кумол
0.7
70
Метанол
30.0
3000
Метилбутилкетон
0.5
50
Метиленхлорид
6.0
600
N–Метилпирролидон
5.3
530
Метилциклогексан
11.8
1180
2–Метоксиэтанол
0.5
50
Нитрометан
0.5
50
Пиридин
2.0
200
Сульфолан
1.6
160
Тетрагидрофуран
7.2
720
Тетралин
1.0
100
Толуол
8.9
890
1,1,2–Трихлорэтен
0.8
80
Формамид
2.2
220
Хлорбензол
3.6
360
Хлороформ
0.6
60
Циклогексан
38.8
3880
Этиленгликоль
6.2
620
2–Этоксиэтанол
1.6
160
* обычно содержит 60 % м-ксилола, 14 % п-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола
4.3.МАЛОТОКСИЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ
Растворители класса 3, представленные в таблице 3 могут быть отнесены к менее
токсичным и обладающим меньшим риском для здоровья человека растворителям. К
классу 3 не относятся растворители, известные своим вредным воздействием на здоровье
в концентрациях, обычно допустимых в лекарственных средствах. Однако для многих
растворителей класса 3 отсутствуют данные исследований хронической токсичности или
канцерогенности. Имеющиеся сведения указывают на то, что они менее токсичны в
исследованиях острой токсичности или краткосрочных исследованиях токсичности и у
них не выявлено генотоксичного действия. Считается, что содержание малотоксичных
остаточных растворителей, равное 50 мг/сут или менее (соответствующие 5000 ppm или
0.5 %, рассчитанный с помощью Подхода 1) приемлемо без обоснования. Большие
количества растворителей также могут быть приемлемы при условии, что они
определяются возможностями производства, которое отвечает требованиям надлежащей
производственной практики (GMP).
Таблица 3. — Растворители класса 3, использование которых ограничивается
требованиями GMP или другими требованиями качества
Анизол
Метилэтилкетон
Ацетон
Муравьиная кислота
1–Бутанол
Пентан
2–Бутанол
1–Пентанол
Бутилацетат
1–Пропанол
трет–Бутилметиловый эфир
2–Пропанол
Гептан
Пропилацетат
Диметилсульфоксид
Тетрагидрофуран
Изобутилацетат
Уксусная кислота
Изопропилацетат
Этанол
Метилацетат
Этилацетат
3-Метил–1–бутанол
Этиловый эфир
Метилизобутилкетон
Этилформиат
2-Метил–1–пропанол
4.5. РАСТВОРИТЕЛИ, ДЛЯ КОТОРЫХ ОТСУТСТВУЮТ ОБОСНОВАННЫЕ ДАННЫЕ
О ТОКСИЧНОСТИ
Растворители, представленные в таблице 4, могут представлять интерес для
производителей субстанции для фармацевтического применения, вспомогательных
веществ, и лекарственных препаратов. Однако для них отсутствуют обоснованные данные
о токсичности. Производители должны сами обосновывать остаточные содержания этих
растворителей в лекарственных средствах.
Таблица 4. — Растворители, для которых отсутствуют обоснованные данные о
токсичности
1,1–Диметоксиметан
Метилизопропилкетон
2,2–Диметоксипропан
Метилтетрагидрофуран
1,1–Диэтоксипропан
Петролейный эфир
Изооктан
Трифторуксусная кислота
Изопропиловый эфир
Трихлоруксусная кислота
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Генотоксичные канцерогены (genotoxic carcinogens) – канцерогены, являющиеся
причиной возникновения рака при воздействии на гены или хромосомы.
Коэффициент корреляции (modifying factor) – коэффициент, определенный в соответствии
с обоснованным заключением токсиколога и используемый для экстраполяции на
человека доз, установленных при исследованиях на биологических моделях (животных).
Минимальное значение (уровень), при котором наблюдается эффект (LOEL, lowest-
observed effect level) – минимальная доза (вещества) в исследовании или группе
исследований, вызывающая биологически значимое увеличение частоты или
выраженности эффектов у людей или животных.
Нейротоксичность (neurotoxicity) – способность вещества оказывать неблагоприятное
воздействие на нервную систему.
Значение (уровень), при котором не наблюдается эффект (NOEL, no-observed-effect
exposure) – максимальная доза вещества, при которой не наблюдается биологически
значимого увеличения частоты или выраженности эффектов у людей или животных.
Обратимая токсичность (reversible toxicity) – возникновение токсических эффектов
вследствие применения вещества и исчезающих после прекращения его приема.
Предполагаемый канцероген человека (stongly suspected human carcinogen) – вещество,
для которого нет эпидемиологических доказательств канцерогенеза, но есть
положительные данные о генотоксичности и явные данные доказательства канцерогенеза
у грызунов.
Допустимая суточная доза (PDE, permitted daily exposure) – максимально допустимое
суточное потребление остаточного растворителя в лекарственном препарате.
Тератогенность (teratogenicity) – способность вещества вызывать структурные пороки
развития у развивающегося зародыша вследствие его введения во время беременности.
ПРИЛОЖЕНИЕ 1. ПЕРЕЧЕНЬ РАСТВОРИТЕЛЕЙ, ВКЛЮЧЕННЫХ В РУКОВОДСТВО
Растворитель
Другое название
Структура
Класс
Анизол
Метоксибензол
OCH
3
Класс 3
Ацетон
2-Пропанон, пропан-2-он
CH
3
COCH
3
Класс 3
Ацетонитрил
CH
3
CN
Класс 2
Бензол
Класс 1
1-Бутанол
н-Бутиловый спирт, бутан-
1-ол
CH
3
[CH
2
]
3
OH
Класс 3
2-Бутанол
втор-Бутиловый спирт,
бутан-2-ол
CH
3
CH
2
CH(OH)CH
3
Класс 3
Бутилацетат
Бутиловый эфир уксусной
кислоты
CH
3
COO[CH
2
]
3
CH
3
Класс 3
трет-Бутилметиловый
эфир
2-Метокси-2-метилпропан
(CH
3
)
3
COCH
3
Класс 3
Гексан
н-Гексан
CH
3
[CH
2
]
4
CH
3
Класс 2
Гептан
н-Гептан
CH
3
[CH
2
]
5
CH
3
Класс 3
N,N-Диметилацетамид
ДМА
CH
3
CON(CH
3
)
2
Класс 2
Диметилсульфоксид
Метилсульфинилметан,
метилсульфоксид, ДМСО
(CH
3
)
2
SO
Класс3
N,N-Диметилформамид
ДМФА
HCON(CH
3
)
2
Класс 2
1,2-Диметоксиэтан
Диметиловый эфир
этиленгликоля, моноглим,
H
3
COCH
2
CH
2
OCH
3
Класс 2
диметилцеллозольв
1,4-Диоксан
п-Диоксан, [1,4]диоксан
O
O
Класс 2
Дихлорметан
Метиленхлорид
CH
2
Cl
2
Класс 2
1,2-Дихлорэтан
сим-Дихлорэтан,
этилендихлорид,
этиленхлорид
CH
2
ClCH
2
Cl
Класс 1
1,1-Дихлорэтен
1,1-Дихлорэтилен,
винилиденхлорид
H
2
C=CCl
2
Класс 1
1,2-Дихлорэтен
1,2-Дихлорэтилен,
ацетилендихлорид
ClHC=CHCl
Класс 2
Изобутилацетат
Изобутиловый эфир
уксусной кислоты
CH
3
COOCH
2
CH(CH
3
)
2
Класс 3
Изопропилацетат
Изопропиловый эфир
уксусной кислоты
CH
3
COOCH(CH
3
)
2
Класс 3
Ксилол*
Диметилбензол
Ксилол
CH
3
H
3
C
Класс 2
Кумол
Изопропилбензол, (1-
метилэтил)бензол
CH
3
CH
3
Класс 2
Метанол
Метиловый спирт
CH
3
OH
Класс 2
Метилацетат
Метиловый эфир уксусной
кислоты
CH
3
COOCH
3
Класс 3
3-Метил-1-бутанол
Изоамиловый спирт,
изопропиловый спирт, 3-
метилбутан-1-ол
(CH
3
)
2
CHCH
2
CH
2
OH
Класс 3
Метилбутилкетон
2-Гексанон, гексан-2-он
CH
3
[CH
2
]
3
COCH
3
Класс 2
Метилизобутилкетон
4-Метилпентан-2-он, 4-
метил-2-пентанон, МИБК
CH
3
COCH
2
CH(CH
3
)
2
Класс 2
N-Метилпирролидон
1-Метилпирролидин-2-он,
1-метил-2-пирролидинон
N
O
CH
3
Класс 2
2-Метил-1-пропанол
Изобутиловый спирт, 2-
метилпропан-1-ол
(CH
3
)
2
CHCH
2
OH
Класс 3
2-
Метилтетрагидрофуран
2-Метилоксолан,
Тетрагидросилван,
Тетрагидро-2-метилфуран
Метилциклогексан
Циклогексилметан
CH
3
Класс 2
Метилэтилкетон
2-Бутанон, МЭК, бутан-2-
он
CH
3
CH
2
COCH
3
Класс 3
2-Метоксиэтанол
Метилцеллозольв
CH
3
OCH
2
CH
2
OH
Класс 2
Муравьиная кислота
HCOOH
Класс 3
Нитрометан
CH
3
NO
2
Класс 2
Пентан
н-Пентан
CH
3
[CH
2
]
3
CH
3
Класс 3
1-Пентанол
Амиловый спирт, пентан-1-
ол
CH
3
[CH
2
]
3
CH
2
OH
Класс 3
Пиридин
N
Класс 2
1-Пропанол
Пропан-1-ол, пропиловый
спирт
CH
3
CH
2
CH
2
OH
Класс 3
2-Пропанол
Пропан-2-ол,
изопропиловый спирт
(CH
3
)CHOH
Класс 3
Пропилацетат
Пропиловый эфир уксусной
кислоты
CH
3
COOCH
2
CH
2
CH
3
Класс 3
Сульфонан
Тетрагидротиофен-1,1-
диоксид
S
O O
Класс 2
Тетрагидрофуран
Тетраметиленоксид,
оксациклопентан
O
Класс 2
Тетралин
1,2,3,4-Тетрагидронафталин
Класс 2
Тертиари-бутиловый
спирт
t-бутиловый спирт
Трет-бутанол
(СН
3
)
3
СОН
Класс 2
Толуол
Метилбензол
CH
3
Класс 2
1,1,1-Трихлорэтан
Метилхлороформ
CH
3
CCl
3
Класс 1
1,1,2-Трихлорэтен
Трихлорэтан
HClC=CCl
2
Класс 2
Триэтиламин
N,N-диэтилэтанамин
N(СН
2
СН
3
)
3
Класс 3
Углерод
четыреххлористый
Тетрахлорметан
CCl
4
Класс 1
Уксусная кислота
Этановая кислота
CH
3
COOH
Класс 3
Формамид
Метанамид
HCONH
2
Класс 2
Хлоробензол
Cl
Класс 2
Хлороформ
Трихлорметан
CHCl
3
Класс 2
Циклогексан
Гексаметилен
Класс 2
Циклопентил метиловый
эфир
Класс 2
Этанол
Этиловый спирт
CH
3
CH
2
OH
Класс 3
Этилацетат
Этиловый эфир уксусной
кислоты
CH
3
COOCH
2
CH
3
Класс 3
Этиленгликоль
1,2-Дигидроксиэтан, 1,2-
этандиол
HOCH
2
CH
2
OH
Класс 2
Этиловый эфир
Диэтиловый эфир,
этоксиэтан, 1,1’-
оксибисэтан
CH
3
CH
2
OCH
2
CH
3
Класс 3
Этилформиат
Этиловый эфир муравьиной
кислоты
HCOOCH
2
CH
3
Класс 3
2-Этоксиэтанол
Целлозольв
CH
3
CH
2
OCH
2
CH
2
OH
Класс 2
* обычно состоит из 60 % м-ксилола, 14 % п-ксилола, 9 % о-ксилола и 17 % этилбензола
ПРИЛОЖЕНИЕ 2. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ
А2.1. ВЛИЯНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕТУЧИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ НА ОКРУЖАЮЩУЮ
СРЕДУ
Некоторые остаточные растворители, часто используемые в производстве лекарственных
средств внесены в перечень токсичных химических соединений в монографиях «Критерии
здоровья окружающей среды» (ЕНС, (Environmental Health Criteria) и «Объединенной
информационной системы риска» (IRIS, Integrated Risk Information System). В задачи таких
организаций, как Международная программа по химической безопасности (IPSC,
International Programme on Chemical Safety), Управление по охране окружающей среды
США (USEPA, United States Environmental Protection Agency), Управление лекарственных
средств и пищевых продуктов (USFDA, United States Food and Drug Administration) входит
определение предельного содержания химических веществ. Целью исследований является
защита человеческого здоровья и окружающей среды от возможного вредного
воздействия химических соединений в течение продолжительного времени. Методы
оценки максимальных, безопасных допустимых норм воздействия, обычно основываются
на долгосрочных исследованиях. В случае недоступности данные долгосрочных
исследований могут быть использованы данные краткосрочных исследований с
модификацией подхода, например, использование более высоких коэффициентов
корреляции. Подход, описанный в данном разделе, прежде всего, относится к
долгосрочным или пожизненным воздействиям окружающей среды на население, т.е.
окружающего воздуха, продуктов питания, питьевой воды и других сред.
А2.2. ОСТАТОЧНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ
Допустимые предельные содержания остаточных растворителей, указанные в данном
руководстве, установлены в соответствии с методологией и данными токсичности,
описанными в статьях ECH и IRIS. Однако при установлении допустимых пределов
содержания органических растворителей должны быть приняты некоторые допущения
относительно остаточных растворителей, которые используются в процессе синтеза и
производства лекарственных средств:
1) пациенты (не все население) используют лекарственные препараты для лечения
или профилактики заболеваний с целью предотвращения инфекции и заболевания;
2) предположение о воздействии на продолжительность жизни пациента не
обязательно для большинства лекарственных препаратов, но может принято как
рабочая гипотеза, для уменьшения риска для здоровья человека;
3) остаточные растворители являются неизбежными компонентами в
фармацевтическом производстве и зачастую являются составной частью
лекарственных препаратов;
4) остаточные растворители не должны превышать рекомендуемые пределы
содержания, кроме исключительных случаев;
5) данные о токсикологических исследований, применяемые для определения
допустимого уровня содержания остаточных растворителей, должны быть
обобщены с использованием соответствующих протоколов, описанных, например,
в документах Организации экономического сотрудничества и развития (OECD,
Organisation for Economic Co-operation and Development) и Красной книге
Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США
(FDA Red Book, Food Drug Administration Red Book).
ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МЕТОДЫ УСТАНОВЛЕНИЯ ПРЕДЕЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ
Для оценки степени риска канцерогенных растворителей Класса 1 применяют метод
Гейлора-Коделя (Gaylor, D.W. and Kodell, R.l.: Linear Interpolation algorithm for low dose
assessment of toxic substance. J. Environ. Pathology, 4, 305, 1980). Для установления
предельного воздействия экстраполяцию с помощью математических моделей используют
лишь при наличии достоверных данных о канцерогенности. Пределы воздействия
растворителей класса 1 могли быть определены с использованием высоких значений
коэффициента корреляции (например, от 10 000 до 100 000) относительно значения, при
котором не наблюдается эффект (NOEL). Обнаружение и количественное определение
данных растворителей следует проводить валидированными аналитическими методиками.
Допустимые пределы воздействия растворителей класса 2, указанные в данном
руководстве были установлены путем вычисления значений допустимой суточной дозы в
соответствии с методиками определения пределов содержания остаточных растворителей
в лекарственных средствах (Pharmacopeial Forum, ноябрь-декабрь 1989 г.) и методом,
принятым IPCS для оценки риска химических веществ в отношении здоровья человека
(Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, 1994). Данные методы аналогичны методам,
используемым USEPA (IRIS), USFDA (Red Book) и другим. Метод описан ниже, с целью
лучшего понимания происхождения значений допустимой суточной дозы. Для
использования значений допустимых суточных доз, представленных в таблице раздела 4
данного руководства, не предоставляется необходимым выполнение их расчетов.
В большинстве исследований на животных величину допустимой суточной дозы
определяют по значению, при котором не наблюдается эффект (NOEL), или
минимальному значению, при котором наблюдается эффект (LOEL) по формуле:
54321
ттелМассаNOEL
FFFFF
ДСД
.
Значение допустимой суточной дозы преимущественно получают исходя из значений
NOEL. В случае их отсутствия, могут быть использованы значения LOEL. Коэффициенты
корреляции, предложенные в тексте для экстраполяции данных на человека аналогичны
«коэффициентам неопределенности», используемым в статье «Критерии здоровья
окружающей среды» (Environmental Health Criteria 170, ВОЗ, Женева, 1994) и
«коэффициентам корреляции» или «коэффициентам безопасности» в журнале
«Pharmacopeial Forum». Во всех расчетах независимо от способа применения
лекарственного препарата допускается, системное воздействие составляет 100 %.
Различают следующие виды коэффициентов корреляции:
F1 – коэффициент для расчета экстраполяции между различными видами;
F1 = 2 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на собаках;
F1 = 2.5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на
кроликах;
F1 = 3 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на
обезьянах;
F1 = 5 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на крысах;
F1 = 10 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на других
животных.
F1 = 12 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на
мышах.
F1 учитывает отношение площади поверхности тела соответствующих видов животных к
его массу тела. Площадь поверхности (S) рассчитывают по формуле:
67,0
kmS
где:
m
–
масса тела животных;
k
–
постоянная, принятая равной 10.
Массы тел животных, используемые в данном уравнении, приведены в таблице А3.-1.
Таблица А3.-1. Величины, используемые в расчетах в данном руководстве
Масса тел крысы
425 г
Масса тел беременной крысы
330 г
Масса тела мыши
28 г
Масса тела беременной мыши
30 г
Масса тела морской свинки
500 г
Масса тела макаки-резус
2.5 кг
Масса тела кролика (беременного или не беременного)
4 кг
Масса тела гончей собаки (бигль)
11.5 кг
Дыхательный объем крысы
290 л/сут
Дыхательный объем мыши
43 л/сут
Дыхательный объем кролика
1440 л/сут
Дыхательный объем морской свинки
430 л/сут
Дыхательный объем человека
28800 л/сут
Дыхательный объем собаки
9000 л/сут
Дыхательный объем обезьяны
1150 л/сут
Объем потребления воды мышью
5 мл/сут
Объем потребления воды крысой
30 мл/сут
Объем потребления пищи крысой
30 г/сут
F2 – коэффициент, предназначенный для расчета индивидуальной изменчивости.
Значение коэффициента, равное 10, обычно принимают для всех органических
растворителей, приведенных в данном руководстве.
F3 — переменный коэффициент для расчета в исследованиях токсичности при
кратковременном воздействии.
F3 = 1 для исследований, продолжительностью, равной по меньшей мере половине
продолжительности жизни животных (1 год для грызунов и кроликов, 7 лет для кошек,
собак и обезьян).
F3 = 1 для репродуктивных исследований, охватывающих весь период органогенеза.
F3 = 2 для исследований в течение 6 месяцев на грызунах, или 3.5 лет – не на грызунах.
F3 = 5 для исследований в течение трех месяцев на грызунах, или в течение двух лет – не
на грызунах.
F3 = 10 для исследований более короткой продолжительности.
Во всех случаях для исследований с продолжительностью между временными точками
используют более высокий коэффициент (например, коэффициент 2 для исследований в
течение девяти месяцев на грызунах).
F4 — коэффициент, который может применяться в случаях высокой токсичности
растворителя, например, негенотоксичной канцерогенности, нейротоксичности или
тератогенности. В исследованиях репродуктивной токсичности используют следующие
коэффициенты:
F4 = 1 для исследований эмбриональной токсичности, связанной с материнской
токсичностью (интоксикацией);
F4 = 5 для исследований эмбриональной токсичности, без учета материнской
токсичности (интоксикации);
F4 = 5 для исследований тератогенного эффекта, связанного с материнской токсичностью
(интоксикацией);
F4 = 10 для исследований тератогенного эффекта, без учета материнской токсичности
(интоксикации);
F5 – переменный коэффициент, который может применяться, если значение NOEL не
установлено.
При наличии величины LOEL, в зависимости от уровня токсичности, может
использоваться коэффициент, равный 10.
Допускается, что масса тела взрослого человека любого пола составляет 50 кг. Такая
относительно низкая масса обеспечивает дополнительный коэффициент корреляции
относительно стандартных масс тела человека 60 или 70 кг, часто используемых в
подобных типах расчетов. Известно, что некоторые взрослые пациенты весят менее 50 кг,
поэтому при определении допустимой суточной дозы используют другие коэффициенты
корреляции. При наличии органического растворителя в лекарственном препарате,
предназначенных для детей, целесообразным является корректировка значений
допустимой суточной дозы для более низкой массы тела.
Применение данной формулы может быть рассмотрено на примере исследовании
токсичности ацетонитрила на мышах, описанном в журнале «Pharmeuropa», т. 9, № 1,
Дополение, апрель1997, с. S24. Рассчитанное значение NOEL составляет 50.7 мг/кг·сут.
Значение допустимой суточной дозы для ацетонитрила в данном исследований
рассчитывают следующим образом:
.22.4
1151012
507.50
1
11
сутмг
кгсуткимгкг
ДСД
В данном примере:
F1 = 12 для экстраполяции на человека данных, полученных при исследованиях на
мышах;
F2 = 10 для индивидуальной изменчивости;
F3 = 5, так как продолжительность исследований составляла только 13 недель;
F4 = 1, так как не было выявлено тяжелой токсичности;
F5 = 1, так как было определено значение, при котором не наблюдался эффект.
В исследованиях с применением дыхательных газов для перерасчета концентраций газов,
выраженной в ppm в единицы миллиграмм на литр или миллиграмм на метр кубический,
используют уравнение для идеального газа:
PV = nRT
Рассмотрим в качестве примера исследования репродуктивной токсичности на крысах при
вдыхании четыреххлористого углерода (М.м. 153.84), результаты которых описаны в
журнале Pharmeurope, т.9, №1, Дополнение, апрель 1997, стр. S9.
лмг
л
мг
КмольКатмл
мольмгатм
RT
P
V
n
/89.1
45.24
15.46
298082.0
15384010300
11
16
Для пересчета результата в единицах в миллиграммах на метр кубический используют
отношение 1000 л = 1 м
3
.
